Le sexe joue-t-il un rôle dans l’efficacité des thérapies immunitaires ?

Une méta-analyse récemment publiée révèle des différences significatives dans l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires entre les hommes et les femmes.

Avec l’utilisation clinique croissante des thérapies immunitaires, il devient de plus en plus essentiel de pouvoir estimer les taux de réponse à l’avance – la recherche de biomarqueurs appropriés bat son plein depuis longtemps afin de sélectionner les patients qui bénéficieront de cette option thérapeutique. Cependant, un aspect a jusqu’à présent reçu étonnamment peu d’attention : le sexe du patient.

Il est reconnu que les hommes et les femmes diffèrent dans leurs réponses immunitaires. Une méta-analyse systématique (1 et 2), récemment publiée dans le Lancet explore la question de savoir si l’hétérogénéité concernant l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI) pourrait également être liée au sexe.

Presque deux fois l’avantage de survie des ICI pour les hommes

Pour l’étude systématique, 20 essais cliniques randomisés portant sur l’ipilimumab, le trémélimumab, le nivolumab ou le pembrolizumab et comptant au total plus de 11 000 patients ont été utilisés pour examiner la survie globale (SG) séparément selon le sexe.

Il s’agissait de néoplasies avancées ou métastasées – le plus souvent des mélanomes (32 %) et des CPNPC (cancer du poumon non à petites cellules, 31 %), mais aussi des carcinomes urothéliaux, des carcinomes des cellules rénales et des tumeurs de la tête et du cou.

Le taux de survie global était de 0,72 (IC 95% 0,65-0,79) pour les hommes et de 0,86 (IC 95% 0,79-0,93) pour les femmes, tous deux comparés à un placebo ou à d’autres thérapies tumorales. Un bénéfice de l’immunothérapie est donc perceptible, mais son ampleur dépend du sexe. La différence entre les hommes et les femmes était très significative (p = 0,0019). Des analyses de sous-groupes ont pu confirmer cet effet indépendamment de l’entité de la tumeur et du type de traitement.

Comment améliorer l’efficacité des thérapies immunitaires ?

Les recherches futures devraient assurer une plus grande inclusion des sujets féminins. Le déséquilibre actuel a également été relevé dans cette étude : 67 des patients étaient des hommes et seulement 33 étaient des hommes de la rue. Outre le dimorphisme des sexes en termes de réponses immunitaires, les hommes et les femmes diffèrent en termes de génétique, d’interactions hormonales, de microbiome et de facteurs liés au comportement ou au mode de vie. Des approches immunothérapeutiques différentes devraient éventuellement être testées pour les femmes et les hommes afin d’en améliorer l’efficacité, en particulier chez les femmes.

L’étude ne veut pas tirer de conclusions hâtives et ne suggère certainement pas que les femmes devraient avoir moins accès à l’immunothérapie – mais c’est un élément de réflexion. Combien de connexions nous manque-t-il réellement pour que nous puissions prendre de nouvelles mesures dans la lutte contre le cancer ? Souvent, ce n’est même pas le manque d’information qui pose problème, mais le fait que les données existantes sont si sélectives qu’il est facile de créer une image déformée. C’est ce dont nous avertit également l’éditorial actuel du Lancet Oncology3, intitulé « Immunothérapie : battage et espoir », qui mérite d’être lu.

Dans quelle mesure comprenons-nous vraiment les variations individuelles de l’efficacité ?

Il n’y a pas nécessairement un manque d’études sur l’immunothérapie en soi – comme cela a également été remarqué lors du plus grand congrès oncologique de l’année, la réunion annuelle de l’ASCO à Chicago au début du mois de juin. Les ICI représentent une percée thérapeutique, mais il ne faut pas oublier que les succès vraiment remarquables en matière de taux de réponse et de survie qui ont fait la réputation des ICI ne se produisent que chez une fraction des patients, sans que l’on sache exactement pourquoi il en est ainsi. Comme pour de nombreux nouveaux médicaments, les populations étudiées sont souvent composées de patients sélectionnés de manière très spécifique, ce qui conduit souvent à des erreurs d’appréciation de l’efficacité pour le collectif de patients beaucoup plus hétérogène « sur le terrain » dans la pratique clinique. L’éditorial s’inquiète du fait que les résultats des répondeurs, des super-répondeurs ou, dans des cas extrêmes, même des patients individuels, dominent les données les plus discutées et sont considérés comme des preuves solides d’efficacité, alors que les rapports des patients ayant des résultats moins spectaculaires se voient accorder moins de place.

Le mouvement dans le domaine de la recherche sur les biomarqueurs montre également que les voies de signalisation dans lesquelles nous intervenons (ou devrions intervenir à l’avenir) ne sont peut-être pas encore suffisamment comprises. Les biomarqueurs de réponse ou les cibles thérapeutiques, qui semblaient prometteurs au départ dans certaines études, ne peuvent souvent pas être validés après tout.

Conclusion

Tout cela justifie bien sûr la question de la sécurité, qui se pose de plus en plus souvent, d’autant plus que le profil des effets secondaires est fondamentalement différent de celui des autres thérapies et que les ICI sont désormais utilisées pour un nombre croissant d’entités différentes, mais souvent sans suivi cohérent à long terme.

Pour l’instant, le message qui ressort de tout cela est que les immunothérapies et autres approches thérapeutiques innovantes devraient faire l’objet de recherches et de développements plus poussés, mais nous ne disposons pas actuellement d’une vue d’ensemble complète des facteurs qui jouent un rôle dans la réussite ou l’échec thérapeutique – comme l’illustre aujourd’hui la différence entre les sexes. Par conséquent, au milieu des médicaments commercialisés par les professionnels et des espoirs en partie irréalistes que même les patients désespérés attachent aux nouvelles thérapies, il est important de garder un œil objectif et, en cas de doute, de garder à l’esprit le principe « premièrement, ne pas nuire, deuxièmement, être prudent, troisièmement, guérir ».